Нейрони CCK (червоні) в зубчастій звивині миші. Клітини виробляють білок p11 (зелений), який необхідний для дії СІОЗС.
Команда вчених з Рокфеллерівського університету (Rockefeller University) вперше описала, як антидепресанти групи селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІОЗС) взаємодіють з певним типом нервових клітин. Результати дослідження, опубліковані в Neuron, можуть лягти в основу нового покоління антидепресантів, більш безпечних і більш швидкодіючих.
Люсіан Медріхан (Lucian Medrihan), науковий співробітник лабораторії нейробіології, і Пол Грінгард (Paul Greengard), лауреат Нобелівської премії і керівник дослідження, пояснюють, що незважаючи на те, що існуючі СІОЗС дають помірний ефект протягом декількох годин або навіть хвилин, більшості людей потрібно приймати ліки досить довго, щоб відчути його дію. Це великий недолік при лікуванні пацієнтів, які страждають клінічною депресією. Ліки також викликають цілий спектр неприємних побічних ефектів: нудоту, запаморочення, набір ваги і розлади сексуальної сфери.
СIОЗС були розроблені для того, щоб збільшити доступну клітинам кількість серотоніну - речовини, завдяки якій мозок управляє певними емоціями. Тим не менш, дослідники досі не знають, як в точності діють ці ліки, як зробити їх більш ефективними і як регулювати примхливу хімію мозку.
Знайти потрібні клітини
Загальний принцип роботи СІОЗС простий. Нейрон виділяє серотонін, щоб передати сигнал іншій клітині, і забирає назад зайвий нейротрансміттер, щоб той не затримувався в синапсі, просторі, де нейрони контактують між собою. Ліки втручаються у «прибирання», продовжуючи сигнал.
Складним для нейробіологів виявилося те, що відбувається потім. Викид серотоніну впливає щонайменше на 1000 видів нейронів, і всі вони реагують по-різному - одні збуджуються, інші заспокоюються. «Це відбувається тому, що в різних нейронах знаходяться 14 типів серотонінових рецепторів у різних поєднаннях», - говорить Йотам Саги (Yotam Sagi), старший науковий співробітник в лабораторії Грінгарда. Реакція клітини на трансміттер залежить від набору її рецепторів.
Саги і Медріхан вирішили виявити найперші молекулярні кроки в дії СІОЗС на депресію. Щоб звузити область пошуку, вони зосередилися на зубчастій звивині мозку і на групі клітин, що виділяють холецистокінін (CCK). На ці клітини, як припустили вчені, впливають зміни рівня серотоніну, викликані СіОЗС.
За допомогою розробленої в Рокфеллерівському університеті Натаніелем Хайнтцем (Nathaniel Heintz) і Грінгардом техніки трансляції на рибосомах методом аффінного очищення Саги вдалося визначити серотонінові рецептори, що знаходяться в клітинах CCK. «Ми змогли визначити, що один тип рецепторів, 5-HT2A, важливий для тривалого ефекту СІОЗС, а інший, 5-HT1B», включає «вплив препаратів», - сказав він.
Перший крок до звільнення від депресії
Далі Медріхан поставив серію експериментів на живих мишах, щоб перевірити, чи можна відтворити дію СІОЗС шляхом впливу на нейрони CCK. Вчений придушив дію цих клітин за допомогою хемогенетики - техніки, яка дозволяє довільно «вмикати» і «вимикати» нервові клітини, і імплантував в мозок мишей мініатюрні панелі електродів. Потім він спостерігав за роботою нейронів у зубчастій звивині. «Всього лише п'ять років тому це було б неможливо», - говорить Медріхан про методи дослідження.
Результати виявилися однозначними: при пригніченні нейронів CCK «загорялися» ті ж нейтральні нейрони, які передавали відповідь на СІОЗС. Впливаючи на ці клітини, вчені відтворили швидку дію Прозака - тільки без самих ліків.
Вчені також поставили досліди на поведінці мишей: їх запустили плавати в басейн і спостерігали за ними. Миші, чиї CCK-нейрони були ненадовго пригнічені, і які не отримували ліки, плавали так само бадьоро, як і миші, які отримували Прозак.
Грінгард повідомив, що це дослідження відповіло на найважливіше питання в цьому полі: "Багато різних видів синапсів у мозку використовують серотонін як нейротрансміттер. Було дуже важливо зрозуміти, де серед міріад нейронів починається фармакологічна дія серотоніну ".
За результатами дослідження CCK-нейрони в зубчастій звивині привернули особливу увагу вчених, і це допоможе зрозуміти, як працюють антидепресанти групи СІОЗС. Також «це має прискорити розробку нового покоління ліків більш виборчої дії», говорить Грінгард. Імовірно, нові ліки діятимуть швидше і даватимуть менше побічних ефектів, ніж існуючі СІОЗС.